Karl und Rosa erzählt vor allem die Geschichte Karl Liebknechts und Rosa Luxemburgs. Wie in allen Bänden von November 1918 geht es auch in diesem Roman um das Scheitern politischer Hoffnungen und indirekt bereits um die Vorgeschichte des Nationalsozialismus. Zudem aber geht es um zwei ganz individuelle Geschichten persönlichen Scheiterns. Entsprechend interessiert sich Alfred Döblin nicht nur für die große Revolutionärin, sondern auch für den Menschen Rosa Luxemburg: für ihre Trauer und ihr Verlorensein und ihre blühende Phantasie.